幾何学的データサイエンスを使用して多次元のがん治療法を解明する

Scientific Reports volume 13、記事番号: 8255 (2023) この記事を引用

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2 オルトメトリック

メトリクスの詳細

がん治療への個別化されたアプローチには主に、標的薬剤から恩恵を受ける可能性が最も高い患者集団の特定が含まれます。 このような層別化により、バイオマーカーや組織タイプを組み込む必要があるため、多くの場合複雑すぎる臨床試験の設計が行われています。 これらの問題に対処するために、多くの統計手法が開発されてきました。 しかし、そのような方法論が利用可能になるまでに、がんの研究は新たな課題に移行しているため、後追いを避けるためには、新しい分析ツールも同時に開発する必要があります。 がん治療が直面する課題の 1 つは、複数の種類のがんにわたるバイオマーカーのパネルと一致する将来の試験デザインに基づいて、感受性の高い患者集団に対して複数の治療法を効果的かつ適切に標的とすることです。 我々は、複雑ながん治療データを多次元として視覚化するための新しい幾何学的手法（超曲面の数学理論）と、より高次元での腫瘍学治験設計空間の幾何学的表現を提示します。 超曲面はマスタープロトコルを記述するために使用され、黒色腫のバスケット試験デザインの特定の例に適用され、マルチオミクスデータを多次元治療法としてさらに組み込むためのフレームワークをセットアップします。

DNA内で観察されるドライバー変異に基づく現代のがん治療法は、すべての患者に対して既存の標準治療よりも優れた薬剤や治療法を見つけるという目的から、おそらく特定の患者集団に標的療法を提供するパラダイムに移行している。利益を得るために。 このような「個別化医療」の展望は、主に、腫瘍増殖の原因となるだけでなく、抗がん剤の作用機序の標的を形成し、それによって治療決定の指針となる突然変異によりもっともらしいとされてきた。 例えば、ベムラフェニブは進行性黒色腫のBRAF変異を標的とし、トラスツズマブは乳がんのHer2を標的とし、クリゾチニブは非小細胞肺がんのALK変異を標的とします。 患者は目的の変異の有無についてスクリーニングされ、それに応じて「バイオマーカー」シグネチャーが割り当てられます。 一部のバイオマーカーは、個人のがんがどのように進行するかを追跡し、疾患の予後を支援します。また、バイオマーカーが陽性である個人が介入に好意的に反応するかどうかを予測するバイオマーカーもあり、両方の役割を果たす可能性のあるバイオマーカーもあります。 がんゲノミクスにおけるこうした基本的な発展により、医薬品開発パイプライン全体にわたって、新しいバイオマーカーに基づく臨床試験設計アプローチが急増しています1、2、3。 しかし、臨床試験では「小さなデータ」から高次元のバイオマーカーデータまでスケールアップするため、その形状と構造を理解する必要性が文献における重要な研究ギャップを構成しており、適切な視覚化技術が必要です。

実験的な治療法の選択肢が単一のがん種内の 1 つ以上のバイオマーカーに依存する場合、いわゆるアンブレラ試験で複数の治療法が並行して評価されることがあります 4,5。 サブ研究はランダム化されることが多く、各サブ研究内の複数の薬剤の二群比較または多群比較となる場合があります。 バスケット試験デザインと呼ばれる新しいがん試験アプローチは、複数の腫瘍タイプに存在する可能性のある特定の変異を標的とした新しい治療法の効率的な研究を可能にするために提案されています6、7、8。 バスケット試験では、共通の変異を持つ患者が異なる腫瘍タイプの集団から集められ、腫瘍タイプ間の情報の借用に基づいて、個別の研究より効率的になります。 実験的治療の効果は、採用されたグループ全体と個々の腫瘍の種類の両方で評価できます。 募集された患者が異なる腫瘍型および異なる変異を有するより複雑な試験は、いわゆるマトリックス試験9であり、これには特別なケースとしてバスケット試験とアンブレラ試験の両方が含まれます。

しかし、がんの場合は腫瘍の種類や変異が多数あるため、臨床研究の終了時に収集されるデータはもはや小さいものではなく、潜在的に大規模かつ多次元になるため、標準的な統計手法の用途は限られている可能性があります。 コミュニティでは、機械学習と人工知能の技術を活用してデータセットを合成し、分類アルゴリズムをチャーンする取り組みが継続的に行われています。 しかし、私たちがすでに複数の変異、複数の腫瘍タイプ、および複数の治療法を扱っていることを考えると、これらの方法は、多次元で構成されるデータの理解にはほとんど貢献しません。 そして、これは氷山の一角にすぎません。 予後や治療予測において重要な役割を果たすことが知られている分子異常は変異だけではありません。がんには他にもいくつかの領域、すなわちエピゲノム、トランスクリプトーム、プロテオーム、メタボロームがあり、これらはすべて豊富なデータを生成し、さまざまなデータを使用します。配列決定技術を使用すると、遺伝子の発現と活性化、細胞株のさまざまなタンパク質レベルを測定でき、正常細胞とがん細胞の血液の区別が可能になります。 分子標的の単純化されたゲノム定義からの脱却には、新しい薬物標的、ひいては新しい治療候補を同定するためのマルチオミクスデータが関与することが差し迫っています 10,11。 それでは、マトリックストライアル自体の次元ナビゲーションスキルがある程度制限されている場合、これらの追加の次元にどのように対処すればよいでしょうか? これは、マルチオミクスデータを多次元として視覚化して表現すること、および関連する試験設計空間を視覚化するという私たちの目標の原動力となります。

私たちは上記の問題に数学的なアプローチを採用しており、多次元データセットの構造を理解する最も直観的な方法はジオメトリを使用することであると考えています。 この研究では、複数の次元間のナビゲーションを容易にするマスタープロトコルの幾何学的表現を提供することにより、今後のがん治療のための一連の新しい幾何学的研究の基礎を築きます。 私たちの仮説は、マスター プロトコルの設計空間は、埋め込まれた低次元の部分空間に投影された超曲面 (超球または超立方体) であるというものです。

幾何学は古くからある学問であり、データ サイエンスも新しいものではありません。 ユニークなのはその合流点だ。 幾何学というと、より複雑な数学的問題を解決するために使用される関係を証明するために、線、円、曲線などの視覚的な数学的概念を研究することを考えます。 しかし、幾何学は、光学、ロケットの軌道計算などの分野で現実世界の問題を解決しようとする本質的に実用的なものであり、したがって工学と深く結びついています。 一方、データ サイエンスは、数値データを扱う応用数学の一分野です。 これらは、既知のデータを使用して体系的かつ論理的な方法で未知の量を見つけることを目的とした、(改良、選択、および処理による) 特徴量とターゲット変数の形式をとる変数です。 このような考え方は、人々がピラミッドを構築し、いくつかの建築的偉業を達成するのを助けた幾何学と類似点があり、機械学習における多くの現代アルゴリズムを作り上げたのと同じです。 幾何学は、形状、比率、関係の研究を通じて、他の方法では理解できない可能性がある特定のデータ分析の問題を視覚化するのに役立つ鍵となります。

実際、幾何学は、複雑な多次元データセットの構造的特徴を理解するための適切な数学的ツールを提供します12、13。 特に、低次元の部分空間が埋め込まれた「位相空間」または「多様体」（ユークリッド空間を表す数学用語）の研究は、「超曲面」として知られる幾何学的オブジェクトに取り込まれます14,15。 疾患分類子 (2 次元) をターゲットとする従来の治療設定から、さらにバイオマーカー (3 次元) をターゲットとする治療まで臨床設計空間を構築すると、n 次元が n + 1 次元ユークリッド空間に自然に埋め込まれ、超曲面が作成されます。最適な数学ツール。

数学的には、超曲面は、実数値の整数の周囲ユークリッド (n + 1) 次元空間 \({\mathbb{R}}\)n+1 に埋め込まれた n 次元多様体として定義されます。 n = 0 という自明な場合でも、\({\mathbb{R}}\) の 0 次元多様体 (または 0 次元超曲面) になります。例としては、線分の境界、つまり両端の点のペアが挙げられます。 、これは 0-sphere または 0-cube と呼ばれることがあります (図 1a)。 n = 1、つまり \({\mathbb{R}}\)2 の 1 次元多様体 (または 1 次元超曲面) の場合、1 つの実数変数の単一値関数として y = f(x) が得られます。 2 次元平面での曲線を考えると、例には、特定の半径の円である円盤の境界として定義される 1 球が含まれます。 1 立方体は、正方形または長方形の線分の配列の境界として定義されます (図 1b)。 同様に、n = 2 は \({\mathbb{R}}\)3 の 2 次元多様体 (または 2 次元超曲面) であり、y = f(x1,x2) がより一般的な超平面、または非公式には等高線プロットとして表されます。 。 例としては、通常のボールの境界として定義された 2 球、つまり通常の 3D 球の表面、または線分の 3D 配列、つまりネットの境界として定義された 2 立方体が含まれます (図 1c)。 n = 3、y = f(x1,x2,x3) の場合、\({\mathbb{R}}\)4 の 3 次元多様体 (または 3 次元超曲面) の例は、次のように定義される 3 球面になります。 4 ボール、つまり通常の 3D 球の境界、または 4 立方体、つまり通常の立方体の境界として定義された 3 立方体 (図 1d)。

超曲面の例。 (a) n = 0 は、点のペア {c − r, c + r} を直線の境界とする 0 球または 0 立方体を表します。(b) n = 1 は 1 球 (境界) で表されます。 (c) n = 2 は、2 球 (通常の 3D 球の表面) または 2 立方体 (3D 配列のネット) になる超平面であり、(d) n = 3 は、3-球体 (グロームと呼ばれる 4 球体の表面だけでなく、通常の 3D 球体) または 3-立方体 (4 球体のネットだけでなく通常の立方体) になる超曲面です。テッセラクトと呼ばれる立方体）。

したがって、一般に、n 立方体は (n + 1) 次元の超立方体 (つまり、高次元の立方体に埋め込まれた低次元の立方体) の境界を形成します。 明確に定義された立体投影を使用すると、n 個の球の空間から n 個の立方体の空間に移動できます14。 このような投影は、(n + 1)-超曲面から n-超曲面への還元を容易にし、複数の次元をキャプチャするための自然なフレームワークを提供し、したがって複数の「マスター プロトコル」に対する多次元の層別臨床試験データの構造表現も提供します。腫瘍の種類、複数の変異、複数の薬剤16、17、18。 我々は、マスタープロトコルの設計空間が超曲面（超球または超立方体）であり、バスケットとアンブレラの試験設計がそのような超曲面の投影を介して部分空間として現れることを提案します。 マスタープロトコルの幾何学的表現を確立するために、「マスターマニホールド」（つまり、マスタープロトコルの設計空間）と考えることができる通常の立方体である3立方体（4立方体の境界）を考慮します。 ) 3 つの異なる次元を表す (図 2a)

がん標的治療に与えられた寸法 B と C の例も併せて示します (図 2b)。

マスターマニホールド。 (a) マスター多様体と呼ばれる、3D ユークリッド空間として表される一般的な疾患領域のマスター プロトコルの 3 つの次元、(b) 疾患分類子の次元を腫瘍の種類にマッピングすることにより、マスター多様体として表される癌のマスター プロトコル。 DNA ドライバー変異に対するバイオマーカー。

提案されたマスターマニホールドは、あらゆる治療領域に合わせて鋳造できます。 腫瘍学に焦点を当てていることを踏まえて、それがどのように標的がん治療に応用できるかを説明しましょう。 治療を表す寸法 T は、制御アーム T0 の有無にかかわらず、前提条件としてそのまま引き継がれます。 予測バイオマーカーを表す次元 B には DNA ドライバー変異が入力され、疾患分類子を表す次元 C は組織タイプまたは腫瘍タイプと同等と見なされます。 マスター多様体の軸 B、T、C は連続値ではなく「名目」であることに注意することが重要です。そのため、各次元のすべての要素が一致している限り、さまざまなコンポーネントが軸に沿ってどこに配置されるかは問題ではありません。セットが含まれています。 したがって、バイオマーカーの次元 B が特定のバイオマーカーのさまざまなレベルを捕捉すると仮定するのは正しくありません。 むしろ、多くの異なるバイオマーカーを捕捉します。 3 立方体の構築において、選択された 3 つの次元は、3 つの軸 B、T、C のいずれにも重なり合わないという点で相互に排他的であるとも想定されます。これは、ターゲットを絞ったコンテキストにおいて完全に理にかなっています。治療法、バイオマーカー、疾患分類子の間には混乱の余地がほとんどないため、がん治療法と同様です。

上で説明した単純化された次元表現は、マスター プロトコルの設計空間を視覚化するのに役立ちます。 新しいかごや傘のデザインをどのように発見、復元、あるいは実際に作成できるかを見てみましょう。 介入薬の作用機序の標的となる変異を特定したら、次元 B を固定し、2 次元 T,C 平面に投影することでバスケット試験デザインが得られます (図 3a)。 予想通り、この設計はさまざまな種類の腫瘍に存在する変異をターゲットにしています。 次に、特定の腫瘍タイプに焦点を当てる場合は、次元 C を固定のままにして、エンリッチメント (図 3b)、アンブレラ (図 3c)、およびより複雑なマトリックス トライアルを生み出す B,T 平面に投影します。設計 (図 3d)、すべてマスター プロトコルの設計空間の埋め込み部分空間として取得されます。 Basket デザインではサブグループが腫瘍の種類によって定義されるのに対し、Umbrella および Enrichment デザインではサブグループが突然変異によって定義されることを思い出してください。

サブスペースとしてのマスター プロトコル試験デザインを生成する投影。

次のセクションでは、腫瘍学におけるバスケット試験デザインの具体例に超曲面のフレームワークを実装します。

19年には、遺伝子変化の異なるパターン、すなわちN-RASおよびBRAF変異が、これらの変異が組織内で見つかったため、原発性黒色腫の4つのグループ（慢性太陽光誘発性損傷（CSD）、非CSD、粘膜、先端）で研究されました。治療に対する反応を予測できる可能性のあるサンプル。 分析の結果、BRAF の変異は黒色腫のサブタイプと有意に関連しているが、N-RAS 変異は 4 種類の黒色腫と統計的に有意な関連を示さないことが示されました。 BRAF V600 変異がマイトジェン活性化プロテインキナーゼの下流シグナル伝達の活性化をもたらしたことを考慮すると、ベムラフェニブはこのキナーゼを阻害する標的薬物として同定されました。 これにより、BRAF で定義された転移性黒色腫におけるバイオマーカー陽性サブグループの生存率が向上しました。 ここで、上で定義した 3 次元のマスター多様体 (つまり、3 立方体) を使用して、これらの発見を幾何学的に要約します。

図4aに示すように。 超曲面の影付き部分は、統計的に有意な関連性を表します。 この単純な超曲面により、重要な BRAF 変異の次元 B を治療と分類子の次元を使用して 2D 平面に固定することで投影を行うことができます (図 4b)。 ご覧のとおり、この表現方法は、黒色腫癌におけるベムラフェニブのその後の研究の潜在的なバスケットデザインをすでに生み出しています。

ベムラフェニブのバスケット設計につながる黒色腫腫瘍タイプと BRAF の重要な関連性。

黒色腫がんにおける BRAF 陽性患者の生存期間の改善に続き、腫瘍タイプの遺伝的状況の特徴付けにより、多くの非黒色腫がんでも BRAF V600 変異が不良生存転帰に関連していることが特定されました 20。 これは、その後、特定の BRAF V600 変異非黒色腫癌を標的とするベムラフェニブの有効性を研究する最初の既知のバスケット試験の 1 つを動機づけました 21。 試験開始時の初期の研究デザインは、試験の過程で異なる腫瘍タイプのグループ分けが変更されたため、21年に発表された研究デザインとは異なっていました。 そのため、公開されたデザインも適応後のデザインとは異なります。 ここで、2 つの異なる時点を使用してデザインを幾何学的に説明します。 試行開始時のマスターマニホールド (3 立方体) の 3 つの寸法は次のとおりでした。

図5aに示すように。 「その他すべて」の腫瘍タイプには、子宮頸部、脳腫瘍、頭頸部、食道および胃、膵臓、肉腫、および未知の原発性癌が含まれます。 ここでも、バイオマーカーBRAFを固定して2D平面上に投影すると、BRAFによって標識された異なる腫瘍タイプのバスケットが得られます（図5b）。

BRAF変異非黒色腫がんを対象としたオリジナルのベムラフェニブバスケット試験デザイン。

適応型プラットフォーム設計により、試用中に変更を加えることが可能になりました。 特に、結腸直腸癌におけるベムラフェニブ耐性のため、この腫瘍特異的コホートには抗EGFR抗体であるセツキシマブを組み合わせる必要がありました。 さらに、初期の採用の問題により、乳がんは「その他すべて」のサブグループに含める必要があり、卵巣がんと多発性骨髄腫は数が不十分だったために除外されました。 代わりに、エルドハイム・チェスター病 (ECD)/ランゲルハンス細胞組織球症 (LCH) および未分化甲状腺がんという 2 つの新しい腫瘍タイプ (疾患分類子) が追加されました。 適応後の変更は、3 立方体の次元セットを修正することで、超曲面フレームワーク内で簡単に調整できます。

図6aに示すように。 以前と同様に、治療と分類子の 2D 平面上のバイオマーカーからの投影により、前述の非黒色腫がんの BRAF 変異を標的とするベムラフェニブ (単剤療法および併用療法) のバスケット デザインが得られます (図 6b)。 したがって、この図は、「その他すべて」コホートを曖昧にし、卵巣がんと多発性骨髄腫がんをコホートとして誤って示唆している21年に発表された元の研究デザイン図と比較した場合、適応前後の腫瘍サブタイプを正確に示したものである。分析の一部。

適応後のBRAF変異非黒色腫がんに対するベムラフェニブバスケット試験デザイン。

図 4、5、および 6 は、マスター多様体 (3 立方体) 超曲面フレームワークの有用性を示しており、統計的に有意な関連性を幾何学的に捉えるだけでなく、2D 平面への関連する投影によって、マニホールドに埋め込まれたバスケット トライアル デザインが即座に明らかになります。臨床研究者が研究を計画するのに役立つ視覚化ツール。 バスケット試験デザインの上記の例と同様に、マスターマニホールドは、アンブレラ試験 (例: FOCUS 44 および Lung-MAP5) として、または実際には複数の治療、複数の変異、および/またはその両方を含むより複雑なマトリックス試験 7,9 としてキャストできます。複数の腫瘍タイプ。

バスケット、アンブレラ、およびマスタープロトコルの試行設計が超曲面を介して幾何学的に表現できることを示しました。 マスター プロトコルには本質的に高次元の基礎となるデータセットがあるため、これはもっともらしいことです。 このような高次元の遺伝データセットから仮説に基づく推論を引き出すには、データ全体の形状と構造を見逃す危険があります。 標準的な臨床試験と同様に、「小規模」データセットはデータの印象を得るために概要統計を使用して分析されますが、表や記述統計を使用して高次元のデータを要約しても、データをより深く理解するには役立たない可能性があります。 したがって、高次元の生物医学データの探索的分析には適切な視覚化技術が必要ですが、臨床データ、遺伝子発現データなど、さまざまな種類のデータを統合する場合にはさらに困難になります。幾何学は本質的に数理科学の視覚的な分野であり、このような探索的分析は、バイオマーカー測定の特定のパターンを共有する潜在的なサブグループを発見するのに役立つだけでなく、マスタープロトコルの設計をより深く理解し、教師ありまたは教師なし分析をガイドすることもできます。

マスター多様体の新しい幾何学的構造では、疾患分類子、予測バイオマーカー、および治療群を各超曲面次元に割り当てることにより、提案された方法が実際のデータにどのように適用できるかを示しました。 このことは、腫瘍の種類と変異による標的癌治療の具体例を当てはめることによってさらに解明されました。 将来の研究では、高次元のがんデータのサブセットを使用して現実世界の超曲面を生成し、その形状と構造の視覚化により治験者や腫瘍学者が有効性研究の目的を達成するために表面のどの部分に重点を置くべきかをガイドする予定です。これは、二剤併用モデルまたは用量漸増モデルの等高線プロットが、研究者が最大耐用量または用量制限毒性を達成するために第 1 相試験に集中するのにどのように役立つかに似ています。

私たちのアプローチから生まれる将来の研究の重点分野には、超曲面を使用して探索的分析を表現して、記録されたバイオマーカーデータと欠落しているバイオマーカーデータのパターンを視覚化すること22、根底にある潜在的な試験デザインを特定するのに役立つ腫瘍に依存しない重要な関連性23を視覚化すること、および複数の次元に沿ったマルチモーダルデータ24の統合が含まれる可能性があります。望ましい疾患の転帰に寄与する一見異種のデータタイプを総合的に理解するために超曲面を解析します。

ここで確立された 3 次元超曲面に関するマスター プロトコールの幾何学的表現は、マルチオミクス薬の開発に関心があるがん治療薬の 4 次元および潜在的に高次元の革新的な治験デザインへの一般化への道を開きます。 したがって、疾患分類子およびバイオマーカーまたは変異を標的とする薬剤に加えて、トランスクリプトミクス、プロテオミクス、およびその他の単細胞マルチオミクスのパネルから追加の生物学的標的が選択され、より効果的な個別化治療や併用療法の設計に役立ちます。腫瘍微小環境を取り込みます。

現在の研究ではデータセットは生成または分析されませんでした。

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英国コベントリーのウォリック大学ウォリック医科大学保健科学部門

ディーパック・パラシャール

ウォリックがん研究センター、ウォリック大学、コベントリー、英国

ディーパック・パラシャール

アラン・チューリング データサイエンスおよび人工知能研究所、大英図書館、ロンドン、英国

ディーパック・パラシャール

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DP は研究アイデアを概念化し、図を準備し、原稿を書きました。

ディーパック・パラシャールへの通信。

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転載と許可

Parashar, D. 幾何学的データ サイエンスを使用して多次元のがん治療法を解き放つ。 Sci Rep 13、8255 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41598-023-34853-x

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受信日: 2021 年 8 月 17 日

受理日: 2023 年 5 月 9 日

公開日: 2023 年 5 月 22 日

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